Развитием организма управляют не только гены, но и система сигналов, которые клетки посылают друг другу. Даже в отсутствие генетических мутаций могут возникать клеточные катастрофы, приводящие к возникновению рака. «Лента.ру» ознакомилась со статьей, опубликованной в репозитории arXiv.org, в которой биологи объясняют, почему так происходит.
Стволовые клетки (СК) играют важную роль в эмбриогенезе — процессе развития организма, его тканей и органов в эмбриональном периоде. Они служат источником клеток, выполняющих определенные функции: нейроны проводят электрические импульсы в мозге человека, мышечные позволяют телу совершать движения, энтероциты важны в пищеварении. Без них была бы невозможна регенерация тканей и замена поврежденных клеток. Существует множество различных типов стволовых клеток, и у каждого своя роль. Гемопоэтические стволовые клетки дают начало лимфоцитам, эритроцитам и тромбоцитам, мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки создают костную, хрящевую и жировую ткани, а тканеспецифичные прогениторные клетки обеспечивают обновление клеточных популяций в различных органах.
Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) образуют тело зародыша на ранних этапах его развития (спустя несколько дней после оплодотворения). Они могут послужить основой (дифференцироваться) всех типов клеток взрослого организма. Такое их свойство называют плюрипотентностью. Однако со временем биохимические сигналы заставляют все ЭСК превратиться либо в обычные клетки, либо в постнатальные стволовые клетки, обладающие ограниченной способностью к дифференцировке (мультипотентностью). Неизвестно, существуют ли у взрослых людей популяции эмбриональных клеток, однако ученые способны перепрограммировать фибробласты, наделив их плюрипотентностью (индуцированные стволовые клетки).
Развитие ткани от двух стволовых клеток (отмечены красным)
Изображение: Eric Werner / University of Oxford
К сожалению, стволовые клетки не только помогают нашему организму восстанавливать повреждения. Если происходит серьезный сбой, то начинается бесконтрольное деление — возникает злокачественная опухоль. Это было показано в 2012 году, когда в образцах глиобластомы, карциномы обнаружили небольшую популяцию раковых стволовых клеток (РСК). Они практически неотличимы от обычных, однако вместо того, чтобы создавать здоровые ткани, формируют тело опухоли, а также метастазы. Если с помощью лекарственных препаратов уничтожить раковую массу, не затронув РСК, то вероятен рецидив.
Как стволовые клетки, у которых совершенно одинаковый набор генов, решают, в какую клетку им превратиться? Каковы причины образования раковых стволовых клеток? Генетик Эрик Вернер (Eric Werner) из Оксфордского университета предложил теорию сетей развития (theory of developmental networks). Это абстрактная математическая модель, описывающая активность и изменения стволовых клеток. Когда стволовая клетка делится, она производит две СК нового поколения. Одна из них остается такой же, что и родительская клетка, а другая имеет другой статус в иерархии. Наборы активных генов в обеих клетках отличаются из-за того, что клетки влияют друг на друга, и это определяет их положение в сети развития.
Размножение стволовых клеток при различных вероятностях превращения прогениторных клеток обратно в стволовые
Изображение: Eric Werner / University of Oxford
Стволовые клетки, способные произвести другие стволовые клетки, занимают в иерархии высшее положение (мета-стволовые клетки). СК, образующие нестволовые клетки (обычные клетки кожи, костей или волос), — это СК первого порядка. СК второго порядка производят стволовые клетки первого порядка. А СК третьего порядка приводят к возникновению клеток второго и первого порядков. В результате формируется сложная схема, по которой можно предсказать, как будет происходить развитие ткани, органа или целого организма.
У раковых стволовых клеток в принципе та же схема развития, что делает их неотличимыми от здоровых СК. Они регулируются теми же метаболическими сетями, но их фенотип (совокупность биологических свойств) совсем другой. Возможная причина — ненормальное положение РСК внутри глобальной сети, управляющей развитием всего организма.
Схема превращений клеток первого порядка (наверху) и второго (внизу)
Изображение: Eric Werner / University of Oxford
В теории сетей развития происходит следующее. Стволовые клетки первого порядка могут образоваться в любой момент. Каждая из них производит две клетки, одна из которых — СК первого порядка (А), а другая — не стволовая (В). Получается линейная схема с одной обратной петлей. Однако вмешивается случай, и в одной из дочерних клеток возникает мутация, разрушающая изначально строгую схему и создающая сложную сеть. Например, В может с определенной вероятностью стать А и начать неконтролируемо делиться. Или СК первого порядка порождает две А, что также приведет к взрывному клеточному росту.
Иными словами, даже здоровые стволовые клетки несут в себе опасность. Они получают определенный набор сигналов, который предопределяет их дальнейший путь. Вся совокупность клеток и сигналов образуют общую сеть развития. По каким-либо причинам нормальная линейная сеть может трансформироваться в опасную экспоненциальную из-за добавления дополнительной обратной петли. По словам ученых, подобное происходит в опухолях головного мозга (глиобластома), раке костного мозга (острый миелоидный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз), где медленно размножающиеся стволовые клетки, ответственные за регенерацию, вдруг начинают неконтролируемо делиться.