Нейробиологи из Массачусетского технологического института в США определили способ, с помощью которого можно затормозить прогрессирование таких смертельно опасных нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера. Оказалось, что фермент гистондеацетилаза 1 осуществляет восстановление поврежденной ДНК в нейронах, а его содержание в клетках уменьшается у людей с возрастом. Результаты исследования, раскрывающие новый метод борьбы со старением мозга, представлены в статье, опубликованной в журнале Nature Communications.
Гистондеацетилаза 1, чья аминокислотная последовательность закодирована в гене HDAC1, присоединяет и отщепляет ацетильные группы у гистонов — ядерных белков, которые упаковывают нити ДНК в ядре и осуществляют регуляцию активности генов. Авторы работы показали, что у мышей с дефицитом фермента HDAC1 с возрастом в мозге накапливается поврежденная ДНК, а также развиваются когнитивные нарушения. При этом применение препаратов, восстанавливающих нормальную активность гистондеацетилазы 1, ослабляет симптомы нейродегенерации как в мышах дикого типа, так и у мутантных животных без нормально функционирующего гена HDAC1.
Исследователи также раскрыли механизм, с помощью которого HDAC1 поддерживает функции нейронов. Это соединение стимулирует другой фермент — ДНК-гликозилазу OGG1, непосредственно восстанавливающую поврежденную ДНК. Она исправляет ошибки, удаляя из цепочки нуклеотидов азотистое основание 8-оксогуанин (8-oxoG), которое провоцирует мутационные замены одних нуклеотидов на другие и подавляет процесс транскрипции. При дефиците HDAC1 повреждения, связанные с 8-oxoG, накапливаются в промоторах генов, важных для функционирования нейронов. Наиболее восприимчивые к 8-oxoG гены отвечают за работу ионных каналов, важных для генерации и передачи нейронных импульсов.
По словам ученых, результаты исследования показывают, что HDAC1 является антивозрастным соединением. Увеличение его активности с помощью медикаментов может облегчить состояние пациентов с болезнью Альцгеймера и другими когнитивными расстройствами, связанными с возрастом. Исследования больных с деменцией показали, что у этих людей наблюдается высокий уровень 8-oxoG из-за накопления вредных побочных продуктов метаболизма. Способность мозга избавляться от этих токсинов с возрастом уменьшается.
Авторы исследования провели скрининг малых молекул в базах данных химических соединений для поиска наиболее перспективных препаратов, активирующих или подавляющих ферменты семейства HDAC. Один из них — антиоксидант эксифон — уменьшал уровни окислительного повреждения ДНК в мозге и улучшал когнитивные функции мышей, включая память. В 1980-х годах это средство было одобрено для лечения деменции, однако затем его сняли с производства из-за высокого риска повреждения печени. Ученые надеются, что найдутся другие, более безопасные препараты, активирующие HDAC1.